George Loizou Pbpk Forex

George D LOIZOU Abstrak: Telah ada beberapa penelitian tentang administrasi ibu sebesar 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) dan efek pada saluran reproduksi keturunan laki-laki, setelah penilaian risiko dilakukan pada tahun 2001. Hal ini Review membandingkan metodologi dan hasil untuk memeriksa fitur metodologis utama, dan konsistensi dalam hasil yang dilaporkan. Dosis ibu pada gt0.8mug TCDDkg menyebabkan kematian dan penurunan berat badan, dan sulit untuk membedakan antara efek langsung dan tidak langsung TCDD pada tingkat dosis ini. Efek signifikan secara statistik dari dosis ibu TCDDkg ibu (yaitu tingkat dosis yang relevan untuk penilaian risiko) mengenai berat prostat atau jumlah sperma epididimis pada keturunan dilaporkan dalam minoritas studi. Farmakokinetik TCDD sangat berbeda antara dosis akut dan kronis, dan dengan tingkat dosis TCDD. Atas dasar beban tubuh, TCDD memiliki potensi yang berbeda dalam menginduksi efek samping dalam studi perbandingan satu-satunya antara dosis akut dan kronis. Pemahaman farmakokinetik TCDD dan hubungannya dengan efek buruk pada keturunan diperlukan. Analisis ini mengidentifikasi ciri-ciri utama toksisitas perkembangan TCDD pada keturunan laki-laki, dan mengidentifikasi kebutuhan data untuk penilaian risiko di masa depan. Abstrak: Kinetika enzim dari hidroksilasi awal etilbenzena untuk membentuk 1-feniletanol ditentukan pada mikrosom hati manusia. Bentuk sitokrom P450 (CYP) individu yang mengkatalisis reaksi ini diidentifikasi dengan menggunakan inhibitor selektif dan sediaan rekombinan CYP hepatik. Produksi 1-phenyletanol dalam mikrosom hati menunjukkan kinetika biphasic dengan afinitas tinggi, Km rendah, komponen (rata-rata Km 8 mikrom V (max) 689 pmolminmg protein n 6 livers) dan afinitas rendah, tinggi Km, komponen (Km 391 mikroM V (Maks) 3039 protein pmolminmg n 6). Komponen afinitas tinggi dihambat 79-95 (mean 86) dengan dietillditokarbamat, dan CYP2E1 rekombinan ditunjukkan untuk memetabolisme etilbenzena dengan Km rendah (35 mikroM), tetapi juga rendah (maks) (7 pmolminpmol P450), yang menunjukkan bahwa isoform ini dikatalisis Komponen afinitas tinggi. CYP1A2 rekombinan dan CYP2B6 masing-masing menunjukkan tinggi V (maks) (88 dan 71 pmolminpmol P450) dan tinggi Km (502 dan 219 mikroM), menunjukkan keterlibatan mereka dalam mengkatalisis komponen afinitas rendah. Penelitian ini telah menunjukkan bahwa CYP2E1 adalah enzim utama yang bertanggung jawab untuk hidroksilasi rantai samping afinitas tinggi etilbenzena dalam mikrosom hati manusia. Aktivitas enzim ini dalam populasi sangat bervariasi karena induksi atau penghambatan oleh faktor fisiologis, bahan kimia dalam makanan atau beberapa obat-obatan. Variabilitas ini dapat dimasukkan ke dalam proses penilaian risiko untuk memperbaiki pengaturan batas paparan kerja dan nilai panduan untuk pemantauan biologis. Catatan: Jurnal ArticleAIMT7: RVis 8211 Open Access PBPK Modelling Platform Deskripsi Tujuan dari proyek ini adalah untuk mengembangkan lebih lanjut RVis, sebuah aplikasi prototipe untuk analisis struktur dan kinerja farmakokinetik berbasis fisiologis (PBPK), dan model lainnya, yang ditulis dalam bahasa bebas , Sintaks open source R atau C. Tujuan keseluruhannya adalah untuk memperluas, memperbaiki dan memberikan lebih banyak fitur dan membuatnya lebih kuat. Penerapan dan penerapan pemodelan PBPK secara luas dalam pengembangan produk dan penilaian keselamatan telah terhambat oleh kritik bahwa model ini adalah data yang haus, intensif sumber daya, kompleks dan memerlukan keahlian matematika dan keahlian pemrograman tingkat tinggi. Sebagian besar kritik dapat ditangani, seperti yang telah ditunjukkan, dengan pengembangan alat berbasis prototipe, proof-of-principle, user-friendly berbasis web seperti MEGen (Loizou dan Hogg, 2011), untuk model kode PBPK yang cepat, Dan PopGen (McNally dkk, 2014), generator populasi manusia maya. Kedua aplikasi mengalihkan penekanan dari kebutuhan akan keahlian matematis dan keahlian pemrograman tingkat tinggi untuk memahami biologi toksisitas dan penyakit yang harus mendukung penilaian keamanan dan keamanan kimia. Pengembangan lebih lanjut dari alat tersebut akan terus mengurangi kekhawatiran yang ada dan membuat pendekatan yang kuat ini lebih mudah diakses oleh ahli toksik keamanan dan penilai risiko. Namun, hambatan terbesar untuk adopsi pemodelan PBPK yang lebih luas kemungkinan besar tersedianya platform yang umum, transparan dan independen, dapat digunakan secara bebas untuk menjalankan model dan menganalisis struktur dan keluaran model. Sebagai tanggapan terhadap kebutuhan ini, Kemitraan Eropa untuk Pendekatan Alternatif untuk Pengujian Hewan (EPAA) dan Eksekutif Kesehatan dan Keselamatan Kerja (HSE) mendanai Laboratorium Kesehatan dan Keselamatan Kerja (KGL) untuk mengembangkan prediktor in vitro dan in vivo yang mudah digunakan. Motivasi untuk alat ini adalah penggantian menyeluruh dari pengujian hewan yang memerlukan kemampuan untuk memperkirakan eksposur oral, dermal atau inhalasi setara dengan konsentrasi jaringan sasaran in vitro yang terukur, yang hanya dapat dicapai dengan menggunakan pendekatan pemodelan PBPK. Output dari proyek ini adalah RVis, sebuah prototipe, aplikasi proof-of-concept untuk analisis struktur dan kinerja PBPK, dan model lainnya, yang ditulis dalam sintaks open source open source atau R R C. RVis sebenarnya adalah Platform pemodelan tujuan umum, tidak hanya prediktor in vitro dan in vivo exposure. Fitur RVis mencakup kemampuan untuk memuat, menjalankan, memvisualisasikan dan merencanakan keluaran grafis dari model. Struktur model dapat dianalisis dengan menggunakan parameter elementary effects screening dan analisis sensitivitas global (GSA) dan estimasi parameter dengan simulasi Markov Chain Monte Carlo dan inferensi Bayesian. Fitur estimasi parameter digunakan untuk melakukan reverse dosimetry untuk merekonstruksi dosis manusia atau konsentrasi paparan yang konsisten dengan konsentrasi jaringan target in vitro yang diukur. Sebagai tanggapan atas masalah keamanan data mitra EPAA, RVis dirancang untuk dipasang di komputer berbasis PC atau laptop berbasis pengguna sehingga menghindarkan kebutuhan untuk mengunggah data (proprietary) ke aplikasi berbasis web. Empat paket kerja diusulkan untuk pengembangan lebih lanjut RVis. Paket kerja didasarkan pada rekomendasi yang dibuat oleh evaluasi independen atas prototipe RVis yang diselenggarakan oleh ECETOC atas nama CEFIC. Evaluasi dilakukan oleh para ahli dari European Chemicals Agency (ECHA), Pusat Penelitian Gabungan UE (Italia), Badan Perlindungan Lingkungan AS, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS, Universitas Texas AampM, Sumitomo Chemical, Shell (Belanda), Fraunhofer ITEM Jerman) dan Universitas Wageningen (Belanda). Paket kerja mewakili tema untuk keseluruhan tahap pengembangan RVis berikutnya. Tugas yang relevan yang diperlukan untuk menyampaikan tema dikelompokkan dalam setiap paket kerja dan sesuai dengan alur kerja yang dijelaskan dalam model RVAC yaitu load and run, penyelidikan awal model dengan memilih dan men-tweak parameter yang diikuti dengan penyaringan dasar sebelum analisis sensitivitas global intensif komputasi. Dan akhirnya estimasi parameter. Mereka tidak sesuai dengan urutan kronologis tugas yang diminta untuk memberikan produk akhir dimana tugas tertentu bergantung pada penyelesaian tugas yang telah dicantumkan sebelumnya. Urutan kronologis tugas yang terdiri dari rencana penelitian disajikan pada bagian untuk tonggak Spesifik, titik keputusan dan waktu. Paket Kerja 2: Perbaikan dan perluasan ke fitur analisis sensitivitas Paket Kerja 3: Fitur baru untuk operasi pemrosesan batch Paket Kerja 4. Perkiraan fitur parameter yang ditingkatkan Timeline: Juni 2017 November 2018